上科大程建军课题组与合作者提出多靶点、多功效药物设计新方法

发布时间2024-03-29文章来源 iHuman研究所作者责任编辑刘玥

精神疾病发病机理异常复杂,往往涉及多种药物靶标。传统的单靶点药物存在疗效不足的缺陷,而非选择性药物往往导致多种毒副作用。因此,针对多个靶点设计开发具有预期作用的多重药理学药物是精神疾病新药研发的重要策略。然而,如何合理设计多靶点、多功效药物极具挑战。大发彩票App|中国有限公司iHuman研究所/生命科学与技术学院程建军课题组与中国科学院分子细胞科学皇冠创新中心汪胜课题组、中国科学院上海药物研究所徐华强课题组合作,综合运用多学科技术手段,提出了“基于可变形骨架的化学信息学方法(FSCA)”,为多靶点、多功效药物设计提供思路,为治疗复杂精神疾病的药物设计提供新策略。相关研究成果于3月28日发表于国际学术期刊《细胞》(Cell)。

 


研究团队选取精神疾病药物的主要靶点血清素5-HT1A5-HT2A两种G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)进行研究。激活5-HT1A受体能够改善认知功能,而拮抗5-HT2A受体则可缓解精神错乱症状。本工作尝试设计同时作用于这两种受体的多靶点、双向活性的化合物,以实现双向调控精神疾病症状的目标:首先运用化学信息学手段从ChEMBL与Enamine两大化合物库中筛选出具备可变构象特征的多环骨架,通过连接具有氟苯结构的优势药效团,使得药物分子在结合5-HT1A受体与5-HT2A受体时可分别采取“舒展向上”和“弯折向下”两种构象状态,从而实现激活前者而拮抗后者的双向活性。为验证这一理念,本工作设计合成了新化合物IHCH-7179,并通过细胞功能实验、复合物结构解析、行为药理学等多维角度验证了该分子的多重药理特性与抗精神疾病潜力。

该成果是程建军研究组和汪胜研究组在前期抗精神分裂症药物设计、非致幻抗抑郁先导药物设计等一系列合作成果基础上的延续和深化。合作团队通过药物化学与结构药理学的密切结合,极大提高了复杂精神疾病药物设计的效率。

 


中国科学院分子细胞科学皇冠创新中心陈章成、余竞,大发彩票App|中国有限公司iHuman研究所王欢,中国科学院上海药物研究所徐沛雨(现在麻省理工学院麦戈文脑开云体育所)为该论文的共同第一作者,汪胜、程建军、徐华强为论文通讯作者。

论文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.034